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新药来袭！！中国生物制药破解肺癌/血液瘤要害靶点多重耐药研究亮相2025 AACR
宣布时间：2025-04-27
肿瘤治疗耐药是指患者关于一种或多种抗肿瘤药物失去敏感性， ，导致药物抗肿瘤效果削弱， ，深入探索耐药机制并开发新的治疗方案， ，是守护患者生命的“必答题”。。。克日， ，中国生物制药（1177.HK）聚焦战胜肿瘤治疗领域要害靶点的多重耐药突变， ，在第116届美国癌症研究协会（AACR）年会上披露了2款在研立异药的临床前研究效果， ，划分为下属企业正大天晴开发的四代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）TQB3002、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）靶向降解剂TQB3019。。。
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1.研究配景及结论
EGFR-TKI已成为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的主要靶向治疗手段， ，但EGFR-TKI耐药是难以阻止的临床难题， ，如由第一代EGFR-TKI耐药爆发的T790M突变， ，以及接受第三代EGFR-TKI治疗后爆发的新型C797S耐药突变， ，耐药问题的泛起一直增进新一代EGFR-TKIs的设计与开发。。。
TQB3002是一款全新大环类结构的小分子四代EGFR-TKI。。。临床前研究[1]显示， ，TQB3002具有抑制EGFR单突变（如L858R）、双突变（如L858R/T790M）及三突变（如L858R/T790M/C797S）的潜力， ，对三代EGFR-TKI耐药的C797S突变效果更优。。。TQB3002在临床前研究中还体现出优异的药代动力学（PK）特征、较低的药物相互作用（DDI）风险和较低的体外心脏毒性， ，且无显着清静担心， ，具有较高的临床开发价值。。。
TQB3002已于2024年相继获得国家药品监视治理局（NMPA）和美国食物药品监视治理局（FDA）的临床试验允许， ，现在正在中国开展Ⅰ期临床试验。。。
2.要害数据及效果
·激酶活性和选择性：TQB3002对EGFR单/双突变激酶的IC50（半数抑制浓度）为0.034-0.12nM， ，优于奥希替尼；；对奥希替尼耐药的C797S突变激酶的IC50为0.039-0.093nM， ，展现出针对耐药突变的强效抑制。。。
·抗细胞增殖活性：在EGFR三突变细胞系中， ，TQB3002具有较强抑制活性， ，IC50＜0.5nM；；在EGFR单/双突变细胞系中， ，TQB3002的体现优于或相当于奥希替尼。。。
·体内抗肿瘤活性：在EGFR单/双/三突变的动物模子中， ，TQB3002均可剂量依赖性抑制肿瘤生长， ，且具有优异耐受性；；在EGFR三突变PDX（人源肿瘤异种移植）模子中， ，TQB3002可在剂量≥7.5 mg/kg实现肿瘤退缩；；在三突变裸鼠体内单剂量口服10mg/kg后， ，可抑制肿瘤组织内p-EGFR和p-ERK水平， ，作用持续至少10小时。。。
1.研究配景及结论
布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的小分子抑制剂在临床上用于治疗多种血液瘤。。。可是BTK的多种突变， ，如BTK C481S、BTK L528W会导致已上市的共价和非共价抑制剂泛起耐药。。。BTK卵白降解剂作为新一代BTK靶向疗法， ，有望解决BTK上市药物的耐药问题。。。
TQB3019是基于正大天晴卵白降解剂手艺平台（OAPD®）开发的一种强效、高选择性的口服BTK降解剂。。。临床前研究[2]显示， ，TQB3019对多种耐药突变（包括共价抑制剂的耐药突变C481X及非共价抑制剂的耐药突变T474I、L528W等）展现出广谱抑制活性， ，具有解决BTK抑制剂获得性耐药问题的潜力。。。
TQB3019已于2025年4月获得中国IND批准， ，即将进入I期临床试验阶段。。。
2.要害数据及效果
·降解活性：TQB3019在弥漫大B细胞淋巴瘤细胞系OCI-LY10和TMD-8中以时间和剂量依赖性诱导BTK卵白降解， ，与处于临床研究的BTK降解剂NX-5948的降解活性相当， ，优于NX-2127。。。
·激酶抑制活性与选择性：TQB3019优于其它BTK靶向抑制剂和降解剂。。。
·对BTK耐药突变细胞系的增殖抑制活性：在携带野生型BTK和临床耐药相关突变（C481S/F、T474I、L528W、V416L）的各细胞系， ，TQB3019均有较强的细胞增殖抑制活性， ，优于其它的小分子抑制剂和卵白质降解剂， ，具有战胜已上市的共价/非共价抑制剂由于BTK突变导致获得性耐药的潜力。。。
·体内抗肿瘤活性：在BTK野生型TMD-8异种移植瘤模子中， ，TQB3019可剂量依赖性抑制肿瘤生长， ，30mg/kg剂量下泛起肿瘤消退。。。各剂量组小鼠耐受优异未泛起体重显著下降。。。
·成药性和体外清静性：TQB3019具有优异的口服生物使用度和体外清静性。。。
·卵白质降解选择性：TQB3019对BTK具有高度的降解选择性， ，对具有潜在清静性风险的CRBN底物（GSPT1、IKZF1/3）均无显着降解作用。。。
参考文献：
[1] Xun Chen, Lihua He, Xin Tian, Fei Liu, Hongjiang Xu, Ling Yang, Wei Zhao, Xiquan Zhanget al. TQB3002:a potent fourth-generation small molecule EGFR-TKI.2025 AACR.
[2] Jing Ren, Jinan Wang, Sheng Xu, Jin Liu, Ying Zhang, Xiaojin Wang, Baomin Liu, Wei Shi, Hongjiang Xu, Ling Yang, Wei Zhao, Xiquan Zhang,et al. Preclinical Development of TQB3019: A Potent and Selective Oral BTK Degrader Leveraging the OAPD® Platform to Overcome Acquired Resistance Mutations.2025 AACR.
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